Adv Sci:南华大学杨晴来教授团队发现肿瘤诊疗新范式,NIR-II荧光成像引导的可激活型分子诊疗平台来帮忙!
近日,第一作者伍桂龙,南华大学杨晴来,陈国栋,谭啸峰教授团队报道了题为"Trisulfide Bond-Mediated Molecular Phototheranostic Platform for “Activatable” NIR-II Imaging-Guided Enhanced Gas/Chemo-Hypothermal Photothermal Therapy"的激活型有机光诊疗平台的合理设计,准确诊断肿瘤组织结构异常及提高穿透成像能力,提高肿瘤诊断能力,并提高治疗效果。该研究已发表在Advanced Science (IF 15.1)期刊上。
01 研究背景
癌症是全世界范围内的一个主要死因,据悉2020年即有近1000万例(或近六分之一)由癌症导致的死亡。最常见的癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌以及前列腺癌。大约三分之一的癌症死亡源自烟草使用、高体重指数、酒精消费、水果和蔬菜摄入量低以及缺乏身体活动。在低收入和中等偏下收入国家,约30%的癌症病例系由人乳头瘤病毒和肝炎等致癌感染引起。
治疗癌症的传统办法主要有手术、放疗、化疗三大模式。一旦确诊为恶性肿瘤,如何选择有效的治疗方案是治疗成功或失败的关键所在。癌症早诊断、早治疗无疑是对提高治愈率至关重要。对于早期癌症,多选择手术和放射治疗,可使90%以上的病人得到治愈,但是也有副作用。对于中晚期癌症患者,目前治愈率低复发率高,恶性肿瘤是亟待解决的难题。
肿瘤细胞的快速增殖、代谢途径的改变以及肿瘤血管发育的不完全、分布不均一等原因造成了肿瘤组织独特的微环境,这些因素不但进一步诱导了肿瘤的发展与转移,而且严重降低了肿瘤组织对常规治疗手段的响应性。具有良好肿瘤微环境响应性的纳米诊疗平台是一种新治疗希望。与传统的药物递送体系与肿瘤造影剂相比,这些新型纳米诊疗平台具有更好的肿瘤靶向富集与显著提高的成像信噪比,从而有效提高了肿瘤诊断的精准性与治疗的选择性与安全性。所以构建一种TEM激活的近红外-II荧光成像引导的多模式级联的分子诊疗平台,是符合未来纳米抗癌发展的一种有前途的策略。
图1. NIR-II荧光成像引导IR-FEP-RGD-S-S-S-Fc协同CDT/HPTT/GT治疗机制[1]
在研究团队前期研究中,发现二茂铁的偶联基于PET机制对S-D-A-D-S型分子IR-FE存在部分荧光淬灭的现象。在此基础上,本研究提出了一种新的第二近红外(NIR-II)荧光成像引导的可激活型分子诊疗平台(IR-FEP-RGD-S-S-S-Fc),用于主动靶向肿瘤成像和硫化氢(H2S)气体增强化学动力-热疗光热联合疗法(CDT/HPTT)。研究首次发现,IR-FE与二茂铁之间的耦合距离与光诱导电子转移(PET)淬灭能力成正比,且水环境有利于PET的产生。cRGD环肽(Cyclic-RGDfK)肽可以靶向肿瘤,有利于纳米粒子的内吞。TEM中的高浓度谷胱甘肽(GSH)会通过GSH敏感的三硫键分离荧光分子和二茂铁,实现近红外-II荧光成像和CDT/HPTT/GT三模协同级联治疗。生成的H2S气体可以逆转沃伯格效应,抑制热休克蛋白(HSPs)的表达,从而促进 HPTT。此外,•OH的积累和谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)的下调可产生脂质过氧化物的累积,从而导致铁死亡。
02 研究材料和方法
赛业OriCell®标准级胎牛血清(货号FBSST-01033-500),氨基苯基荧光素(APF)、钙黄绿素-AM/PI 双染色试剂盒、Annexin V-FITC 检测试剂盒、线粒体染色试剂盒(JC-1)、三磷酸腺苷(ATP)检测试剂盒和还原型谷胱甘肽(GSH)检测试剂盒,4T1 细胞(小鼠乳腺癌细胞)和 HC11 细胞(小鼠乳腺上皮细胞)等。
本研究用了激光共聚焦,流式细胞术,Western Bolt、ELISA、细胞增殖检测、细胞周期检测、细胞凋亡检测,细胞活死染色技术,以及动物PDX模型构建及近红外二区活体成像研究等技术。
03 研究结果
本研究合理设计并开发了一种可激活TME的近红外-II荧光成像引导光otheranostic纳米平台(IR-FEP-RGD-S-S-Fc)。研究团队探索了 PET 效率与荧光团和淬灭剂的距离之间的关系,发现长度越短,淬灭越强。合成的IR-FEP-RGD-S-S-S-Fc通过cRGDfk肽实现了主动肿瘤靶向。通过GSH对三硫键的剪切,IR-FEP-RGD-S-S-Fc实现了肿瘤部位级联特异性照明。重要的是,IR-FEP-RGD-S-S-Fc在激光照射下可获得 CDT/HPTT/GT三模协同增强,从而进一步增强GSH 消耗和-OH生成。释放的H2S会放大氧化应激,抑制 COX IV的活性。COX IV的低表达会减少细胞内ATP 的供应,降低ATP依赖性HSPs的表达,从而显著逆转肿瘤的耐热性,增强低温光热作用。体外和体内实验均证实,IR-FEP-RGD-S-S-S-Fc对4T1细胞和4T1肿瘤小鼠具有显著的治疗效果。因此,IR-FEP-RGD-S-S-S-Fc与肿瘤特异性发光近红外-II荧光成像和CDT/HPTT/GT联合增强疗法有望用于可激活的肿瘤诊断和治疗。
本研究设计的激活型的NIR-II区诊疗平台,在特定的肿瘤微环境开启荧光和治疗作用,在保护正常组织的前提下,对肿瘤部位实施精准杀伤,这种前沿的设计理念符合未来纳米医学精准抗癌的要求。此外,本研究中关于PET机制的详细阐述,为未来基于PET构建S-D-A-D-S型激活型的NIR-II区诊疗平台提供了重要的借鉴。
图2. IR-FEP-RGD-S-S-S-Fc的淬灭激活机制及NIR-II引导的HPTT/CDT/GT协同的抗肿瘤治疗[1]
04 OriCell®进口胎牛血清
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客户心声
本研究中使用的HC11正常细胞系培养特别困难,实验设计环节必须使用此种细胞系,经过多种血清对比筛选, 研究团队最终选用了OriCell®标准级胎牛血清,其在HC11细胞形态保持,细胞增殖等方面均表现优异, 在后续研究中起到了至关重要的作用。
图3. 使用 OriCell®标准级胎牛血清培养的HC11细胞形态
南华大学杨晴来教授团队长期致力于NIR-II生物材料的研发与诊疗研究,该研究是继Advanced Materials, 2017, 29(12): 1605497; PNAS, 2017, 114(5): 962; Journal of the American Chemical Society, 2018, 140(5):1715; Angew.Chemie, 2020, 132, 2650; Small, 2020, 16(35): 2001177; ACS Appl Mater Interfaces, 2022, 14(41): 46362等重要学术成果后的又一项重要研究成果,为肿瘤诊疗平台的构建提供了新的研究策略。
原文检索
1. Wu G-l, L. F., Na Li, Fu Q, Wang C-k, Yang S, Xiao H, Tang L, Wang F, Zhou W, Wang W, Kang Q, Li Z, Lin N, Wu Y, Chen G, Tan X, and Yang, Q.*. Trisulfide Bond-Mediated Molecular Phototheranostic Platform for “Activatable” NIR-II Imaging-Guided Enhanced Gas/Chemo-Hypothermal Photothermal Therapy. Adv. Sci. 2023,https://doi.org/10.1002/advs.202304104.
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