干细胞治疗在中国：CDE发布技术指导原则，间充质干细胞的未来如何？
图1. CDE官网截图
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9月12日，国家药监局药品审评中心（CDE）公开征求《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。
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6月21日，CDE发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，从而给人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品开展临床试验提供技术指导和建议。
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4月27日，CDE发布了《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，为人源干细胞产品的药学研发、生产和注册提供了规范和指导说明。
在良好政策环境的推动下，干细胞在再生医学领域有广阔的市场规模和应用前景，行业发展迅速。
全面认识间充质干细胞
间充质干细胞最早由Freidenstein教授在1976年发现，他成功从小鼠骨髓中分离得到一种成纤维状细胞，并发现它们可形成成纤维细胞集落(colony forming unit-fibroblast, CFU-F)。
到了1992年，美国生物学家Caplan教授把这类细胞命名为“间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)”。
简单来说，它是一类起源于中胚层的成体干细胞，具有自我更新及多向分化潜能，经诱导可分化为多种细胞或组织，如软骨，脂肪等。而且，间充质干细胞来源十分丰富，在脂肪、骨髓、牙髓、脐带、脐血、宫血等多种组织中均有它的身影。
图2.MSC来源及分化潜能[1]
那么，如何快速鉴定间充质干细胞呢？鉴于缺乏普遍接受的MSC定义的标准，对此，国际细胞治疗学会(ISCT)的间充质和组织干细胞委员会提出了一套标准[2]，这作为MSC鉴定的最低标准，被广泛用于实验室的科学研究和临床前研究:
图3. ISCT规定的间充质干细胞最低鉴定标准[2]
是指细胞在不断保持未分化状态下进行分裂的能力，故间充质干细胞可以为生物体持续不断地提供可供更新的细胞库。
在一定的条件下，无论是体外还是体内，间充质干细胞都可以成熟并分化为多种特化的细胞类型，这是它作为干细胞的主要特征之一。
间充质干细胞发挥治疗作用的主要机制在于它的归巢效应。当机体受到损伤时，会分泌一些特定的因子，如趋化因子，生长因子等，这些因子可以作为吸引间充质干细胞到达受损伤部位的信号，从而修补受伤的组织[3]。
图4.间充质干细胞归巢效应的分子机制及对应可促进归巢效应的策略[3]
所谓免疫原性，是指免疫细胞在抗原的刺激下活化、增殖、分化，最终产生免疫应答的能力。研究表明，间充质干细胞MHC I表达水平低，不表达MHC II ，并且不会诱导同种异体淋巴细胞的活化，因此具有低免疫原性（low-immunogenicity）[4]。这种特性使它在机体中难以引起宿主的免疫排斥反应，从而可以作为成熟的商品在免疫相关的疾病中发挥重要功能。
间充质干细胞研究进展
间充质干细胞作为兼具再生和免疫调节功能的宝藏资源，为临床治疗多种疾病带来了曙光。
根据美国临床试验数据库clinicaltrials.gov显示，目前全球与干细胞相关的临床实验有6900多项，而间充质干细胞，作为干细胞中来源最为丰富的一种，相关的临床实验项目达1200多项！
图5.截图自clinicaltrials.gov官网
放眼国内，截至今年8月31日，国内共有52家企业（不含子公司）的87款干细胞药物临床试验申请获得受理；共有43家企业（不含子公司）的70款获准默许进入临床试验（临床试验默示许可）[5]。
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从适应症来看，涉及移植物抗宿主病（GVHD）、膝关节炎、骨髓增生异常综合征、特发性肺纤维化、缺血性脑卒中、系统性硬化症、慢加急性肝衰竭等多种难治性疾病。这基于上述间充质干细胞的生物学特性，发挥其在临床治疗中的显著优势。
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从干细胞类型来看，涵盖了脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、人诱导多能干细胞等来源的间充质样细胞。
全球经批准上市的间充质干细胞产品近20款，主要利用了间充质干细胞组织修复和免疫调节的功能。随着干细胞药物申报的数量和质量的显著增长，相信未来其临床转化将步伐加快！
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参考资料
[1]Macrin, D., Joseph, J.P., Pillai, A.A. et al. Eminent Sources of Adult Mesenchymal Stem Cells and Their Therapeutic Imminence. Stem Cell Rev and Rep 13, 741–756
[2]Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, Deans R, Keating A, Prockop Dj, Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315-7. doi: 10.1080/14653240600855905.
[3]Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience. 2019 May 31;15:421-438. doi: 10.1016/j.isci.2019.05.004. Epub 2019 May 9.
[4]Schu S, Nosov M, O'Flynn L, Shaw G, Treacy O, Barry F, Murphy M, O'Brien T, Ritter T. Immunogenicity of allogeneic mesenchymal stem cells. J Cell Mol Med. 2012 Sep;16(9):2094-103. doi: 10.1111/j.1582-4934.2011.01509.x.
[5]公众号“干就有未来”《中国干细胞药物注册申报进展（2023年8月）》，2023-09-13发布。
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